Ce sujet de thèse s'intègre dans un programme, financé par l'ANR, sur l'étude du rôle dans l'immunité antivirale des récepteurs de l'autophagie sélective (SAR).
Au cours de l'infection, la mise place d'une réponse immunitaire antivirale efficace requiert une action coordonnée de l'immunité innée, comprenant les voies NF-kB et interféron (IFN), et l'induction de la réponse adaptative, par l'apprêtement et la présentation des antigènes viraux sur les molécules du CMH, nécessaire à l'activation des cellules T. TAX1BP1 est l'un des récepteurs de l'autophagie sélective qui régule à la fois la voie NF-kB et la réponse IFN. Notre équipe récemment mis en évidence que TAX1BP1 est aussi un modulateur puissant du trafic des molécules du CMH, du chargement des antigènes et in fine de l'activation des réponses T CD4+ antivirales.
L'objectif de notre projet ANR (en partenariat avec ENS-Lyon et l'INRAe) est de caractériser la capacité de TAX1BP1 à réguler la signalisation innée et la présentation des antigènes, mais aussi d'interroger la possible redondance vis-à-vis d'autres SAR.
Nous avons par ailleurs démontré que plusieurs virus ciblent directement TAX1BP1 pour manipuler la signalisation innée et la présentation des antigènes viraux. L'originalité de notre approche est d'utiliser des facteurs viraux qui interfèrent avec TAX1BP1, pour définir les voies et les mécanismes moléculaires impliqués dans les fonctions des SAR.
Dans le cadre de ce projet ANR, le /la candidate disséquera le rôle de TAX1BP1 et des autres SAR dans la présentation antigénique. Nous exploiterons les protéines virales comme des outils pour manipuler et comprendre les fonctions des SAR dans l'apprêtement des antigènes et leur chargement sur les molécules du CMH-II, ainsi que sur le trafic du CMH-II. Pour cela, nous mettrons en œuvre des méthodes d'immunopeptidomique combinées à de l'imagerie et à des approches biochimiques. Nous exploiterons de plus les résultats l'interactome de proximité de chacun des SAR, en absence et en présence des protéines virales, qui seront générés par nos partenaires de l'ANR, à l'aide d'une une approche protéomique de type BioID.
Le projet de thèse fournira ainsi une carte complète des interactions de TAX1BP1/SAR sur les voies de la présentation des antigènes, ainsi que des mécanismes moléculaires sous-jacents.
Contexte de travail
Le doctorant sera intégré au sein du Dpt de Virologie de I2BC, l'équipe "Autophagy and Antiviral Immunity
L'équipe est composée de 8 personnes dont des collaborateurs de l'Université Paris-Saclay (1 PU, 2 MCU, 1 IE) et du CNRS (1 DR et 1 IRCN) et 2 CDD ingénieur et des stagiaires
Le doctorant sera sous la supervision du DIrecteur de thèse et formée par une ingénieure de recherche CNRS avec l'aide des autres membres de l'équipe.
Le candidat au doctorat bénéficiera de l'expertise en immunologie, virologie et autophagie développée au sein de l'équipe.
L'étudiant au doctorat assistera aux réunions hebdomadaires d'équipe. Il présentera son travail à des réunions de travail régulières. Le doctorant présentera également son/ses travaux ainsi que des articles de littérature, lors des réunions hebdomadaires de Virology Dpt. Un comité de doctorat se réunira une fois par an pour évaluer l'avancement des travaux.
Objectifs
L'objectif du projet ANR (en partenariat avec ENS-Lyon et INRAe) est de caractériser la capacité de TAX1BP1 à réguler la signalisation innée et la présentation des antigènes, mais aussi de remettre en question la redondance possible par rapport aux autres SAR.
L'originalité de notre approche est d'utiliser des facteurs viraux qui interfèrent avec TAX1BP1 et potentiellement d'autres DAS, pour définir les voies et les mécanismes moléculaires impliqués dans les fonctions DAS, en mettant l'accent sur la présentation des antigènes par les molécules MHC-II.
Le projet de thèse fournira ainsi une carte complète des interactions de TAX1BP1/SAR sur les voies de présentation des antigènes, ainsi que les mécanismes moléculaires sous-jacents.
Il est divisé en trois tâches complémentaires:
Tâche A - Influence de TaxHTLV-1 et d'autres protéines virales sur le répertoire des peptides présentés par les molécules MHC-II
Tâche B - Définir le rôle des DAS dans la réglementation du trafic de molécules MHC-II à l'aide de protéines virales
Tâche C - Influence des DAS sur les itinéraires de traitement de l'agriculture restreints aux CSP-II